Tilstedeværelsen til spanjolene, på slutten av 1500-tallet, på stedet der byen San Luis Potosí nå står, reagerte på militære grunner, gitt krigføringen fra urfolket i Guachichil.
Spanjolene underkalte dem og gjenforente dem deretter i byen San Luis for å bedre kontrollere dem, men de hadde også med seg et garnison av Tlaxcalans som bosatte seg i Mexquitic. Med oppdagelsen av San Pedro-gruvene i 1592 og den påfølgende utviklingen av gruvedrift, forhandlet gruvearbeiderne med Juan de Oñate og de innfødte om å bosette seg i San Luis Mexquitic-sletten, senere San Luis Minas del Potosí, hvor de installerte profittbruk og deres hjem. Den nye byen, som ville bli anerkjent som sådan i midten av det syttende århundre, fikk den vanlige oversikten over de spanske bosetningene i Amerika: rutebrettet, med hovedtorget i sentrum og katedralen og kongehusene på sidene. Men på grunn av byggingen av store kirker og klostre, samt tilstedeværelsen av gruvedrift og noen vannstrømmer, måtte utvidelsen av byen ofre gatens geometriske regelmessighet, slik at de var utenfor den sentrale sektoren. De har ikke rett eller samme bredde, noe som gir et veldig originalt utseende til San Luis Potosí.
I motsetning til andre byer med gruvedrift, som Guanajuato eller Zacatecas, kommer uregelmessigheten i San Luis imidlertid ikke til en labyrintisk karakter. Som i andre kolonibyer i Mexico førte velstanden til gruvedrift og handel på slutten av 1600- og begynnelsen av 1700-tallet til gjenoppbyggingen av de viktigste religiøse bygningene, som San Francisco-tempelet og klosteret (som for tiden huser Museo Regional Potosino ), som Aranzazú-kapellet og den tredje ordens tempel ble lagt til, så vel som det gamle soknet og den nåværende katedralen, som i det 19. århundre fortsatte å motta nye dekorasjonsverk, og helligdommen Guadalupe, fra siste halvdel av 1700-tallet, verk av byggmester Felipe Cleere. Også fra den tiden og av samme forfatter er den gamle bygningen til Royal Boxes, overfor torget.
Fra slutten av århundret og fra den berømte Miguel Constanzó (forfatter av La Ciudadela-bygningen i Mexico by) er de nye kongehusene, for tiden regjeringspalasset. Et godt eksempel på sivil arkitektur er huset til Ensign Manuel de la Gándara. Et av kolonitemplene, det fra El Carmen, fra midten av 1700-tallet, viser en interessant fasade pyntet med solomoniske (spiralformede) søyler omgitt av steingirlander. Dens gyldne alter (bortsett fra det viktigste) er et av de få som overlevde i denne byen til moteendringen som på slutten av kolonien erstattet dem med nyklassisistiske.
De gamle husene i San Luis tilbyr gode eksempler på murverk på fasader og uteplasser. Den progressive sekulariseringen av livet i Mexico på slutten av kolonitiden og begynnelsen av den uavhengige tiden, fikk sivil arkitektur til å få økende betydning også i denne byen. Den berømte arkitekten Francisco E. Tresguerras tegnet Calderón Theatre-prosjektet i de første tiårene av det 19. århundre, innenfor den dominerende nyklassisistiske stilen i disse årene. I samme periode ble torget kolonne reist og akvedukten til Cañada del Lobo ble bygget, med den fantastiske Caja de Agua, arbeidet til Juan Sanabria, som identifiserer San Luis Potosí. Under Porfiriato ble teateret til La Paz bygget, av en klassisk karakter og like symbolsk for byen, arbeidet til José Noriega.
